Cậu bé, tuổi không được tiết lộ, nằm trong số những bệnh nhân được tiêm liệu pháp gen trong thử nghiệm DAYLIGHT giai đoạn II (NCT05429372), đang đánh giá fordadistrogene movaparvovec ở 10 bé trai từ hai đến dưới bốn tuổi. Liều lượng ban đầu đã được hoàn thành vào năm ngoái trong DAYLIGHT, cũng như trong thử nghiệm CIFERO giai đoạn III (NCT04281485), đang nghiên cứu liệu pháp gen ở các bé trai từ bốn đến dưới tám tuổi.

Fordadistrogene movaparvovec là một loại virus liên quan đến adeno tái tổ hợp, serotype 9 (AAV9) mang gen dystrophin mini hoặc dystrophin người bị cắt ngắn dưới sự kiểm soát của chất xúc tiến đặc hiệu cho cơ bắp. Liệu pháp gen là một dystrophin nhỏ vì gen dystrophin của con người quá lớn để phù hợp với capsid AAV9.

“Thay mặt cho tất cả mọi người tại Pfizer, chúng tôi gửi lời cảm thông đến gia đình, bạn bè và những người gần gũi nhất với sự chăm sóc của anh ấy”, nhóm trị liệu gen DMD của Pfizer viết trong một bức thư ngày 7 tháng 5 được đăng trên trang web của Dự án Phụ huynh Loạn dưỡng cơ (PPMD), một tổ chức phi lợi nhuận chỉ tập trung vào bệnh LDCD. “Chúng tôi chưa có thông tin đầy đủ và đang tích cực làm việc với điều tra viên hiện trường thử nghiệm để hiểu chuyện gì đã xảy ra”.

Việc tạm dừng không áp dụng cho các thử nghiệm đang diễn ra khác của fordadistrogene movaparvovec. Chúng bao gồm một nghiên cứu an toàn dài hạn giai đoạn III (NCT05689164) được thiết kế để theo dõi những bệnh nhân được dùng trong các thử nghiệm trước đó trong 10 năm sau khi kết thúc nghiên cứu trước đó của họ; và một nghiên cứu quan sát (NCT04543357) điều tra những người tham gia nam và nữ sống hoặc làm việc trong cùng một hộ gia đình với một bệnh nhân trong một trong những nghiên cứu Fordadistrogene movaparvovec khác.

“Chúng tôi rất đau lòng khi biết về sự mất mát đau lòng này và trái tim của chúng tôi hướng về gia đình cậu bé trong thời gian khó khăn không thể tưởng tượng được này. Sự kiện bi thảm này nhắc nhở chúng ta một cách đau đớn về sứ mệnh của chúng ta và tầm quan trọng của việc đảm bảo an toàn tối đa trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, “Debra Miller, người sáng lập và Giám đốc điều hành của CureDuchenne, công ty thúc đẩy nghiên cứu và vận động chính sách trong DMD cho biết. “Chúng tôi ghi nhận sự can đảm to lớn của gia đình này – và tất cả các gia đình tham gia thử nghiệm lâm sàng – khi chúng tôi cung cấp sự hỗ trợ của toàn bộ cộng đồng Duchenne.”

“Tác dụng phụ nghiêm trọng gây tử vong”

Trong một tuyên bố với Reuters, Pfizer nói thêm thông qua người phát ngôn: “Một tác dụng phụ nghiêm trọng gây tử vong đã được báo cáo là ngừng tim đối với một người tham gia nghiên cứu DAYLIGHT giai đoạn II”.

DAYLIGHT là một nghiên cứu một cánh tay, không ngẫu nhiên, nhãn mở bao gồm các bé trai ít nhất hai tuổi và dưới bốn tuổi (bao gồm cả trẻ ba tuổi cho đến sinh nhật thứ tư của chúng). Tất cả các bé trai trong nghiên cứu cần phải âm tính để trung hòa kháng thể chống lại AAV9, được đo bằng xét nghiệm được thực hiện cho nghiên cứu như một phần của sàng lọc.

Phát biểu với các nhà phân tích vào năm ngoái về cuộc gọi thu nhập quý III/2023 của Pfizer vào tháng 10/2023, Mikael Dolsten, CSO của Pfizer và chủ tịch nghiên cứu & phát triển, bảo vệ fordadistrogene movaparvovec là cho thấy “hiệu quả rất nhất quán trên các dấu ấn sinh học và điểm cuối chức năng”.

“Điều khác biệt cho đến nay là khi bạn nhìn vào dữ liệu chức năng mà chúng tôi đã báo cáo, nó đã được đưa ra những tín hiệu đáng khích lệ ở cả những cậu bé trẻ hơn và lớn hơn một chút”, Dolsten nói. “Tôi vẫn còn, như trước đó, rất tích cực về việc mong đợi đọc và để dữ liệu kể cho bạn câu chuyện. Nhưng tất nhiên, điều này làm cho liệu pháp gen của chúng tôi, theo một cách nào đó, trở thành trò chơi chính trong thị trấn.”

Cái chết thứ hai

Đây là cái chết thứ hai liên quan đến fordadistrogene movaparvovec trong một nghiên cứu lâm sàng.

Vào tháng 12 năm 2021, FDA đã áp đặt tạm dừng lâm sàng đối với thử nghiệm Giai đoạn Ib (NCT03362502) đánh giá ứng cử viên liệu pháp gen, sau đó được gọi là PF-06939926, sau khi Pfizer thừa nhận cái chết của một nam thanh niên tham gia nghiên cứu nhãn mở. FDA đã dỡ bỏ lệnh tạm dừng lâm sàng vào tháng 4 năm 2022, cho phép tiếp tục dùng thuốc trong nghiên cứu đầu tiên ở người / bệnh nhân đầu tiên, đa trung tâm, không ngẫu nhiên, liều tăng dần, an toàn và khả năng dung nạp.

“Sự an toàn và sức khỏe của bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng của chúng tôi vẫn là ưu tiên hàng đầu của chúng tôi và chúng tôi cam kết chia sẻ thêm thông tin với cộng đồng y tế và bệnh nhân càng sớm càng tốt”, nhóm trị liệu gen DMD của Pfizer viết. “Chúng tôi cũng nhận thức được rằng nhiều người trong cộng đồng bệnh nhân hy vọng về lợi ích tiềm năng của fordadistrogene movaparvovec trong điều trị bệnh LDCD và chúng tôi sẽ tiếp tục thu thập dữ liệu từ các thử nghiệm của mình để đánh giá khả năng giải quyết căn bệnh này.”

Pfizer là một trong những công ty làm việc trong những năm gần đây để phát triển các liệu pháp gen DMD. Liệu pháp gen DMD đầu tiên được đưa ra thị trường sau khi Sarepta Therapeutics được FDA cấp phép nhanh chóng vào tháng 6/2023 cho Elevidys® (delandistrogene moxeparvovec-rokl), một liệu pháp gen dựa trên AAV để điều trị bệnh nhi cấp cứu từ bốn đến năm tuổi mắc bệnh LDCD với đột biến được xác nhận ở gen DMD. Elevidys đã tạo ra 200,4 triệu đô la doanh thu sản phẩm ròng vào năm ngoái.

Pfizer không đơn độc trong số các nhà phát triển thuốc trong việc trải qua cái chết của những bệnh nhân trẻ tuổi trong các thử nghiệm liệu pháp gen.

Vào năm 2022, Novartis thừa nhận rằng hai bệnh nhân đã chết vì suy gan cấp tính sau khi điều trị bằng Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi), một liệu pháp gen một lần được chỉ định cho một số dạng teo cơ cột sống (SMA). Các bệnh nhân sau đó được thừa nhận là trẻ em và Novartis đã sửa đổi nhãn của Zolgensma để xác định rằng suy gan cấp tính gây tử vong đã được báo cáo.^®

Từ năm 2020 đến năm 2021, Astellas Pharma đã thừa nhận cái chết của bốn cậu bé trong thử nghiệm aspiro giai đoạn I / II (NCT03199469), đánh giá ứng cử viên liệu pháp gen AAV resamirigene bilparvovec (AT132) của công ty ở những bệnh nhân mắc bệnh cơ ống liên kết X (XLMTM).

Thử nghiệm ASPIRO của Atellas đã bị tạm dừng lâm sàng lần đầu tiên sau khi ba cậu bé đầu tiên qua đời vào năm 2020. Sự trì hoãn đó đã được dỡ bỏ vào tháng 12/2020 khi Astellas loại bỏ liều cao hơn của hai liều ban đầu và đồng ý tiêm cho bệnh nhân ở liều thấp hơn. Lần tạm giữ lâm sàng thứ hai được áp dụng vào tháng 9/2021 khi cậu bé thứ tư qua đời và vẫn còn hiệu lực.

“Hành trình này không phải là không có những thách thức, tuy nhiên, nó cũng thấm nhuần sự kiên cường, quyết tâm và hy vọng không lay chuyển. Khi đối mặt với nghịch cảnh, chúng tôi tìm thấy sự can đảm để kiên trì, được thúc đẩy bởi sự hiểu biết rằng mỗi bước tiến về phía trước đưa chúng tôi đến gần hơn với mục tiêu chung là chấm dứt Duchenne, “Pat Furlong, Chủ tịch sáng lập và Giám đốc điều hành của PPMD, lo lắng trên trang web của nhóm.

“Chúng tôi đau buồn trước sự mất mát này. Không có từ ngữ nào để mô tả bản chất bất công của một thảm kịch như thế này”, ông Furlong nói thêm. “Chúng ta hãy đến với nhau trong thời gian tang tóc này, giữ cho cộng đồng Duchenne này gần gũi và thân yêu khi trái tim chúng ta cảm thấy trống rỗng và tâm trí chúng ta tìm kiếm câu trả lời.”

Theo: Boy Dosed with Pfizer DMD Gene Therapy Dies a Year after Phase II Trial (genengnews.com)