Đột phá điều trị ung thư tuyến tụy

Các nhà nghiên cứu từ Đại học California, San Francisco đã thiết kế một loại thuốc ứng cử viên sửa đổi đột biến gây ung thư K-Ras G12D, có thể biến ung thư tuyến tụy thành một tình trạng có thể điều trị được.

K-Ras G12D chịu trách nhiệm cho gần một nửa số trường hợp ung thư tuyến tụy, và xuất hiện trong ung thư phổi, vú và ruột kết. Sự thay đổi G12D là đột biến phổ biến nhất ở bệnh nhân ung thư phổi không có tiền sử hút thuốc lá. ¹ Mặc dù ung thư tuyến tụy hiếm hơn các bệnh ung thư nói trên, nhưng nó cướp đi hơn 50.000 mạng sống mỗi năm ở Hoa Kỳ vì thiếu phương pháp điều trị hiệu quả.

Tiến sĩ Kevan Shokat, giáo sư tại Khoa Dược lý tế bào và phân tử, người đứng đầu nghiên cứu, giải thích: “Chúng tôi đã làm việc trong mười năm để đưa các liệu pháp điều trị ung thư tuyến tụy tăng tốc với các liệu pháp điều trị cho các bệnh ung thư khác… Bước đột phá này là bước đột phá đầu tiên nhắm vào G12D và cho chúng ta một chỗ đứng vững chắc để chống lại đột biến tàn khốc này”.

GD12

Đột biến K-Ras giải thích 90% các trường hợp ung thư tuyến tụy. Khoảng một nửa số đột biến này là G12D, khác với hầu hết các đột biến K-Ras khác bằng một sự thay thế axit amin duy nhất trong đó glycine trở thành aspartate. Điều này đã gây khó khăn rất lớn cho các nhà nghiên cứu. “Có rất ít phân tử có thể cảm nhận được sự khác biệt giữa aspartate gây ung thư và glycine”, Tiến sĩ Shokat nói. “Để tạo ra các liệu pháp tốt, chúng ta cần các loại thuốc chỉ hoạt động trên các tế bào khối u, mà không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh.”

Nhóm nghiên cứu đã hình dung ra một phân tử vừa vặn với một túi protein K-Ras, sau đó sẽ liên kết chặt chẽ và không thể đảo ngược với aspartate. Nghiên cứu năm 2013 của họ cho phép họ phát triển một khuôn mẫu cho các hóa chất đáng tin cậy tìm đường vào góc đó của protein. “Một khi chúng tôi có cấu trúc đó cho các phân tử của mình, chúng tôi biết chúng đang ngồi trong protein ở đúng vị trí”, Tiến sĩ Shokat làm sáng tỏ. “Sau đó, chúng tôi có thể khám phá những ngóc ngách nhỏ mà chúng tôi cần để khám phá hóa học của aspartate.”

Sau khi khám phá hàng chục hóa chất, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra một phân tử lắng xuống góc thích hợp của K-Ras và uốn cong thành một hình dạng mới phản ứng mạnh với aspartate. Trong các dòng tế bào ung thư và mô hình động vật ung thư ở người, phân tử này ngăn chặn sự phát triển khối u từ G12D và không bao giờ tấn công các protein lành mạnh. Phân tử này hiện đang được tối ưu hóa để đủ bền để chống lại ung thư trong cơ thể con người.

Nghiên cứu này có thể cho phép các liệu pháp mới cho ung thư tuyến tụy đi vào thử nghiệm lâm sàng trong ít nhất là hai đến ba năm. Tiến sĩ Maragaret Tempero, giám đốc Trung tâm tuyến tụy UCSF, kết luận: “Chúng tôi đã học được rất nhiều từ các liệu pháp nhắm mục tiêu khác và biết cách nhanh chóng dịch những khám phá như thế này cho phòng khám… Một loại thuốc hiệu quả nhắm vào K-RAS G12D có thể biến đổi cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy.

Nghiên cứu này đã được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology.

Theo: Breakthrough for pancreatic cancer treatment (drugtargetreview.com)