Tế bào gốc cơ được tái kích hoạt ở tuổi 80 – chứng teo cơ được đảo ngược, sức mạnh trở lại trong 6 tuần

Chất ức chế kinase p38α MAP nhắm mục tiêu vào đồng dạng p38α của họ protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK), đóng vai trò quan trọng trong viêm, phản ứng căng thẳng và sản xuất cytokine. Những chất ức chế này ngăn chặn hoạt động của p38α để giảm tín hiệu tiền viêm trong các tình trạng như viêm khớp dạng thấp, bệnh thoái hóa thần kinh và ung thư.

Vai trò trong sinh học

p38α MAPK được kích hoạt bằng cách phosphoryl hóa kép trên vòng kích hoạt của nó (Thr180 / Tyr182) để đáp ứng với căng thẳng tế bào hoặc cytokine gây viêm. Nó điều chỉnh các mục tiêu hạ nguồn như MK2 và ATF-2, thúc đẩy sản xuất TNFα và IL-1β.

Ví dụ chính

• BIRB796: Một chất ức chế loại II mạnh, chọn lọc gây ra mô típ DFG bị lật, tiến tới các thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh tự miễn dịch.

• SB-203580 và SKF-86002: Thuốc ức chế pyridinylimidazole sớm nhắm mục tiêu vào vị trí liên kết ATP, có hiệu quả trong các mô hình viêm khớp tiền lâm sàng.

• Skepinone-L: Chất ức chế loại I1 / 2 có tính chọn lọc cao với hiệu lực picomolar và thời gian lưu trú dài.

• Pexmetinib và Nilotinib: Các hợp chất tác động kép ức chế hoạt động của kinase đồng thời thúc đẩy quá trình dephosphoryl hóa thông qua những thay đổi cấu hình.

Ứng dụng trị liệu

Những chất ức chế này cho thấy hứa hẹn trong viêm khớp dạng thấp bằng cách kiềm chế cơn bão cytokine, viêm thần kinh trong các mô hình Parkinson và thậm chí cả bệnh Alzheimer thông qua bảo vệ khớp thần kinh. Những thách thức bao gồm tính chọn lọc để tránh các tác động ngoài mục tiêu trên các con đường chống viêm.

Thách thức phát triển

Thuốc ức chế p38α toàn cầu thường thất bại trong các thử nghiệm giai đoạn II do hiệu quả và độc tính thoáng qua; Những cái chọn lọc mới hơn như CDD-450 nhắm mục tiêu các trục hạ lưu cụ thể (ví dụ: MK2) để có kết quả tốt hơn. Chất ức chế tác động kép lật vòng kích hoạt tăng cường hiệu quả bằng cách hỗ trợ tiếp cận phosphatase.