Khi mọi người già đi, họ trở nên dễ mắc các bệnh đông máu, có thể gây ra khi tiểu cầu trong máu kết tụ lại với nhau. Sự vón cục này có thể dẫn đến đột quỵ và bệnh tim mạch. Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học đã nghiên cứu lý do tại sao các tế bào máu của người già hoạt động theo cách này.

Các nghiên cứu trên chuột của các nhà nghiên cứu tại Đại học California, Santa Cruz (UCSC) và các cộng tác viên hiện đã phát hiện ra một quần thể tiểu cầu thứ cấp khác biệt xuất hiện cùng với sự lão hóa. Các nhà nghiên cứu đã truy tìm quần thể tiểu cầu này đến nguồn gốc tế bào gốc của nó và xác định những gì họ mô tả là con đường phát triển theo độ tuổi cụ thể đầu tiên được phát hiện từ tế bào gốc đến tế bào tiểu cầu trưởng thành riêng biệt. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng những loại tiểu cầu này thể hiện hành vi siêu phản ứng và các đặc tính phân tử độc đáo, có thể giúp chúng dễ dàng nhắm mục tiêu dược lý hơn.

“Câu hỏi đặt ra trong nhiều thập kỷ và nhiều thập kỷ là: tại sao người già lại có nguy cơ cao bị đông máu quá mức, đột quỵ và bệnh tim mạch?”, trưởng nhóm nghiên cứu Camilla Forsberg, Tiến sĩ, giáo sư kỹ thuật phân tử sinh học UC Santa Cruz cho biết. “Chúng tôi có khám phá về một con đường hoàn toàn mới dần dần xuất hiện với sự lão hóa — những kẻ gây rối! Đó chưa bao giờ là một phần của cuộc thảo luận”.

Các nhà điều tra đã báo cáo về các nghiên cứu của họ trong Cell, trong một bài báo có tiêu đề “Một con đường biệt hóa tiểu cầu tiến triển theo tuổi từ các tế bào gốc tạo máu gây ra huyết khối trầm trọng hơn”, trong đó họ kết luận, “… Phát hiện của chúng tôi có thể tác động sâu sắc đến hàng triệu người cao tuổi có nguy cơ gặp phải các biến cố huyết khối bất lợi”.

Các tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu (Plts) là ba loại tế bào máu được sản xuất bởi cơ thể, các tác giả giải thích. Hàng triệu tiểu cầu trôi nổi trong máu mọi lúc, và công việc của chúng, khi chấn thương xảy ra bên trong hoặc bên ngoài, là đông lại với nhau để tạo thành một ban nhạc sống tự nhiên. Rối loạn điều hòa tiểu cầu, được biết là tăng theo tuổi tác, xảy ra khi các tế bào này bị phản ứng quá mức và hình thành cục máu đông quá thường xuyên hoặc đang hoạt động. Tăng phản ứng là vấn đề được nhìn thấy rộng rãi hơn nhiều, nhưng cả hai trường hợp đều dẫn đến việc cơ thể không thể kiểm soát hiệu quả chảy máu và đông máu. “Nghiêng cân bằng cân bằng nội môi theo hướng sản xuất Plt không đầy đủ có liên quan đến nguy cơ rối loạn chảy máu cao hơn, trong khi sản xuất quá mức Plt và siêu phản ứng dẫn đến hình thành cục máu đông bệnh lý trong các bệnh huyết khối như huyết khối tĩnh mạch sâu và đột quỵ thiếu máu cục bộ”, các tác giả cho biết.

Tất cả các tế bào máu bắt đầu như một loại tế bào gốc đặc biệt được gọi là tế bào gốc tạo máu (HSC), và sau đó trưởng thành thông qua một loạt các bước trung gian đưa chúng xuống một con đường biệt hóa xác định số phận của chúng là tiểu cầu, hồng cầu hoặc bạch cầu. Người ta đã biết trong nhiều thập kỷ rằng các tế bào gốc tạo máu suy giảm theo tuổi tác, nhưng điều đó sau đó đưa ra cho các nhà khoa học một mâu thuẫn. Nếu các tế bào tạo máu này kém khỏe mạnh hơn, tại sao tiểu cầu mà chúng tạo ra siêu phản ứng? Hơn nữa, các tác giả nhận xét, “Mặc dù sự gia tăng mạnh mẽ về rối loạn điều hòa Plt và các sự kiện huyết khối bất lợi trong dân số già đã rõ ràng trong nhiều thập kỷ, các con đường biệt hóa và quần thể tế bào riêng biệt đã không được hình dung là cơ chế cơ bản của tính nhạy cảm với bệnh khi lão hóa.”

Là nhà sinh học tế bào gốc, các nhà nghiên cứu tại UC Santa Cruz đã truy tìm dòng dõi của các tế bào gốc này trong các mô hình chuột. Họ phát hiện ra rằng một số tiểu cầu ở động vật già không đi theo con đường biệt hóa dự kiến. Thay vào đó, những tiểu cầu này lấy cái mà các nhà nghiên cứu UCSC gọi là con đường “đường tắt”, bỏ qua các bước trung gian và ngay lập tức trở thành tổ tiên megakaryocyte (MkPs), giai đoạn tế bào máu ngay trước khi sản xuất tiểu cầu. Theo hiểu biết của các nhà nghiên cứu, đây là con đường tế bào gốc dành riêng cho lứa tuổi đầu tiên từng được phát hiện.

“… chúng tôi đã sử dụng mô hình FlkSwitch như một công cụ mạnh mẽ để theo dõi các con đường biệt hóa tạo máu để chứng minh một cơ chế tế bào bất ngờ cho nguyên nhân của các rối loạn liên quan đến Plt khi lão hóa, “họ nói. “Các tổ tiên megakaryocyte do tuổi tác có khả năng ghép, mở rộng, phục hồi và tái tạo tiểu cầu tại chỗ và sau khi cấy ghép và tạo ra một quần thể tiểu cầu bổ sung ở chuột già.”

Khi bị tổn thương mạch máu, tiểu cầu ở chuột non hình thành cục máu đông nhỏ hơn nhiều (trái) so với tiểu cầu ở chuột già (phải), nơi cục máu đông gần như tắc nghẽn mạch máu. Hình ảnh kính hiển vi huỳnh quang từ Poscablo et al, CELL, 2024.
Khi bị tổn thương mạch máu, tiểu cầu ở chuột non hình thành cục máu đông nhỏ hơn nhiều (trái) so với tiểu cầu ở chuột già (phải), nơi cục máu đông gần như tắc nghẽn mạch máu. Hình ảnh kính hiển vi huỳnh quang từ Poscablo et al, CELL, 2024. [Poscablo và cộng sự]

Các nghiên cứu được báo cáo cho thấy việc sản xuất tiểu cầu thứ cấp siêu phản ứng bắt đầu vào khoảng giữa đời cho chuột, với dân số của loại tiểu cầu này tăng dần theo lão hóa. Và trong khi quần thể tiểu cầu được sản xuất từ con đường tắt là siêu phản ứng, các tiểu cầu được sản xuất từ con đường biệt hóa chính tiếp tục hoạt động giống như tiểu cầu ở một người trẻ tuổi, nhóm nghiên cứu nhận thấy. “Mọi người nghĩ về [tiểu cầu và hồng cầu] như một dòng dõi chia sẻ quy định và giai đoạn trung gian cho đến cuối cùng”, Forsberg nói. “Để thấy rằng [quần thể tiểu cầu thứ cấp] được tách biệt hoàn toàn khỏi cấp độ tế bào gốc, chỉ ở những con chuột già, thực sự đáng ngạc nhiên.” Thêm tác giả đầu tiên Donna Poscablo, Tiến sĩ, cựu nghiên cứu sinh tiến sĩ của Forsberg, và bây giờ là một học giả sau tiến sĩ tại Đại học Stanford, “Dòng thác khác biệt dần dần duy trì một tài sản trẻ trung, và tôi cảm thấy như vậy cũng đáng ngạc nhiên trong chính nó.”Các nghiên cứu không xác định được một kích hoạt có thể kích hoạt con đường thứ cấp này, nhưng các nhà điều tra kết quả đã chỉ ra rằng nó không được kích hoạt bởi chính môi trường lão hóa. Các thí nghiệm của các nhà khoa học cho thấy việc chuyển một tế bào gốc tạo máu trẻ vào môi trường già không kích hoạt con đường tắt. Và khi một tế bào gốc tạo máu già được đưa vào môi trường trẻ, các tế bào gốc cũ tiếp tục hoạt động như các tế bào gốc cũ.

“Điều đó thật đáng ngạc nhiên, khả năng phục hồi tuổi tác của con đường khác”, Forsberg nói. “Một trong những quần thể tiểu cầu hoàn toàn không bị ảnh hưởng [bởi sự lão hóa], trong khi quần thể mà chúng tôi đã phát hiện ra là – vì vậy toàn bộ hiện tượng không chủ yếu do môi trường gây ra, mà bởi con đường biệt hóa.”

Biết rằng quần thể tiểu cầu thứ cấp này tồn tại sẽ giúp các nhà khoa học xác định những cách mới để nhắm mục tiêu và điều chỉnh các tế bào có vấn đề này thông qua các tế bào gốc của chúng. Các nhà nghiên cứu cho đến nay vẫn chưa cố gắng nhắm mục tiêu vào các tế bào ngược dòng này. “Sự xuất hiện của các quần thể Plt trong quá trình lão hóa cung cấp bằng chứng cho thấy sự không đồng nhất của Plt là yếu tố quyết định các bệnh Plt liên quan đến tuổi tác”, các nhà khoa học chỉ ra. “Việc sản xuất các tế bào trưởng thành thông qua các con đường biệt hóa riêng biệt cung cấp một mô hình lão hóa tế bào gốc hiện chưa được khám phá.”

Poscablo nói, “Từ chuyên môn của chúng tôi, chúng tôi có thể đặt câu hỏi làm thế nào để nhắm mục tiêu tế bào gốc tạo máu và bây giờ là tổ tiên megakaryocyte, chưa bao giờ thực sự được nhấn mạnh trước đây như một nơi để nhắm mục tiêu.”

Nhắm mục tiêu vào các tế bào này có thể không yêu cầu phát triển các loại thuốc mới, nhưng đơn giản hơn là thông báo cho đơn thuốc làm loãng máu hiện có, chẳng hạn như aspirin, điều trị cho các bệnh nhân khác nhau ở các mức độ khác nhau ngay cả khi họ có các triệu chứng liên quan đến đông máu tương tự. Các nhà nghiên cứu nhằm mục đích sử dụng mô hình chuột của họ để giúp xác định quần thể tế bào gốc nào nhạy cảm hơn với aspirin và các loại thuốc tiểu cầu khác trên thị trường. Trong các mô hình chuột, họ cũng sẽ tiếp tục nghiên cứu cách thao tác và kiểm soát con đường tắt, với sự tài trợ của Viện Y tế Quốc gia (NIH).

Song song đó, và với sự hỗ trợ của một khoản tài trợ từ Viện Y học Tái tạo California (CIRM), các nhà nghiên cứu UCSC cũng đang làm việc để tìm ra quần thể tiểu cầu thứ cấp này ở người. Họ kết luận, “Việc xác định nguồn gốc tế bào và cơ chế của Plts giàu lão hóa cung cấp các cơ hội điều trị hấp dẫn để nhắm mục tiêu HSC và MkP để kiểm soát cả thế hệ Plt và phản ứng chức năng trong suốt cuộc đời.”

Theo: