Nhà nghiên cứu tế bào gốc Carolina Florian không tin vào những gì cô đang nhìn thấy. Những con chuột thí nghiệm già của cô bắt đầu trông trẻ hơn. Họ lộng lẫy hơn và áo khoác của họ bóng bẩy hơn. Tuy nhiên, tất cả những gì cô đã làm là điều trị ngắn gọn cho họ – nhiều tuần trước đó – bằng một loại thuốc điều chỉnh tổ chức protein bên trong một loại tế bào gốc.

Khi các kỹ thuật viên đang sao chép thí nghiệm của cô trong hai phòng thí nghiệm khác tìm thấy điều tương tự, cô bắt đầu cảm thấy tự tin hơn rằng phương pháp điều trị bằng cách nào đó đã làm trẻ hóa động vật. Trong hai bài báo, vào năm 2020 và 2022, nhóm của bà đã mô tả cách tiếp cận này kéo dài tuổi thọ của chuột và giữ cho chúng phù hợp với tuổi già^1,2.

Mục tiêu của thuốc tiên Florian là hệ thống miễn dịch. Các tế bào gốc mà cô điều trị được gọi là tế bào gốc tạo máu, hoặc máu, (tế bào HS), tạo ra tất cả các tế bào miễn dịch. Khi máu lưu thông, sự pha trộn của các tế bào tràn ngập mọi cơ quan, ảnh hưởng đến tất cả các chức năng cơ thể.

Nhưng thành phần phân tử của các tế bào HS thay đổi theo tuổi tác, và điều này làm biến dạng sự cân bằng của các tế bào miễn dịch mà chúng tạo ra. “Sửa chữa sự trôi dạt trong chúng xảy ra theo thời gian dường như khắc phục rất nhiều vấn đề lão hóa – không chỉ trong hệ thống miễn dịch mà còn ở phần còn lại của cơ thể”, Florian, hiện đang làm việc tại Viện nghiên cứu y sinh Bellvitge ở Barcelona, Tây Ban Nha cho biết.

Vào tháng Ba³Một nhóm nghiên cứu khác cho thấy việc khôi phục sự cân bằng giữa hai loại tế bào miễn dịch chính giúp chuột già có hệ thống miễn dịch trẻ trung hơn, cải thiện khả năng đáp ứng với vắc-xin của động vật và ngăn ngừa nhiễm virus.

Làm thế nào để làm cho một hệ thống miễn dịch cũ trẻ trở lại

Các nhà khoa học khác đã sử dụng các phương pháp thực nghiệm khác nhau để đưa ra cùng một kết luận: trẻ hóa hệ thống miễn dịch làm trẻ hóa nhiều cơ quan trong cơ thể động vật, ít nhất là ở chuột. Và, hấp dẫn nhất, bằng chứng cho thấy lão hóa hệ thống miễn dịch thực sự có thể thúc đẩy sự lão hóa của các cơ quan đó.

Tiềm năng – giúp mọi người duy trì sức khỏe trong những năm cuối đời – là quyến rũ. Nhưng việc dịch kiến thức này vào phòng khám sẽ là một thách thức. Can thiệp vào hệ thống miễn dịch rất phức tạp có thể nguy hiểm, các nhà nghiên cứu cảnh báo. Vì vậy, lúc đầu, những người tiên phong đang đặt tầm nhìn của họ vào các mục tiêu quan trọng nhưng rủi ro thấp như cải thiện phản ứng của người già đối với tiêm chủng và cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư.

“Triển vọng đảo ngược lão hóa miễn dịch có thể kiểm soát các bệnh liên quan đến tuổi tác là rất hấp dẫn”, nhà khoa học tế bào gốc Vittorio Sebastiano tại Trường Y Stanford ở California cho biết. “Nhưng chúng tôi đang tiến về phía trước một cách thận trọng.”

Miễn dịch mờ dần

Hệ thống miễn dịch của con người là một con thú phức tạp có nhiều thành phần tế bào và phân tử phối hợp với nhau để định hình sự phát triển, bảo vệ chống nhiễm trùng, giúp vết thương lành và loại bỏ các tế bào có nguy cơ trở thành ung thư. Nhưng nó trở nên kém hiệu quả hơn khi mọi người già đi và thành phần của hệ thống bắt đầu thay đổi. Ở tuổi già, mọi người trở nên nhạy cảm với một loạt các bệnh truyền nhiễm và không lây nhiễm – và chống lại sức mạnh bảo vệ của vắc-xin.

Hệ thống miễn dịch có hai thành phần chính: hệ thống bẩm sinh hoạt động nhanh, tiêu diệt mầm bệnh xâm nhập bừa bãi và hệ thống miễn dịch thích nghi chính xác hơn, có các thành phần học cách nhận biết vi khuẩn và vi rút ngoại lai cụ thể và tạo ra kháng thể chống lại chúng.

Các tế bào HS trong tủy xương sinh ra các tế bào miễn dịch của cả hai cánh tay của hệ thống. Chúng phân biệt thành hai lớp chính – bạch huyết và tủy – tiếp tục phân biệt thêm. Các tế bào bạch huyết chủ yếu chịu trách nhiệm về khả năng miễn dịch thích nghi, và bao gồm: Tế bào B, tạo ra kháng thể; Các tế bào T, giúp tấn công những kẻ xâm lược và điều phối các phản ứng miễn dịch phức tạp; và các tế bào giết người tự nhiên, phá hủy các tế bào bị nhiễm bệnh. Các tế bào tủy bao gồm một loạt các loại tế bào liên quan chủ yếu đến khả năng miễn dịch bẩm sinh.

Một trong những thay đổi sớm nhất trong hệ thống miễn dịch khi mọi người già đi là sự co lại của tuyến ức, bắt đầu sau tuổi dậy thì. Cơ quan này là lò luyện cho các tế bào T, nhưng rất nhiều mô đã chuyển sang chất béo vào thời điểm mọi người đạt đến độ tuổi 30, cắt giảm sản xuất tế bào T mới và làm giảm sức mạnh của hệ thống miễn dịch. Hơn nữa, chức năng của các tế bào T thay đổi khi chúng già đi và trở nên ít chuyên biệt hơn trong khả năng nhận ra các tác nhân truyền nhiễm.

Tỷ lệ của các loại tế bào miễn dịch khác nhau lưu thông trong máu cũng thay đổi. Tỷ lệ tế bào tủy so với tế bào bạch huyết lệch rõ rệt về phía các tế bào tủy, có thể gây viêm. Hơn nữa, số lượng tế bào miễn dịch ngày càng tăng trở nên lão hóa, có nghĩa là chúng ngừng sao chép nhưng không chết.

Bất kỳ tế bào nào trong cơ thể đều có thể trở nên lão hóa, thường là khi bị tổn thương do đột biến. Khi ở trạng thái này, các tế bào bắt đầu tiết ra các tín hiệu viêm, tự đánh dấu sự hủy diệt. Đây là một cơ chế chống ung thư và chữa lành vết thương quan trọng hoạt động tốt ở giới trẻ. Nhưng khi quá nhiều thiệt hại tích lũy với sự lão hóa – và bản thân các tế bào miễn dịch cũng trở nên lão hóa – cơ chế bị phá vỡ. Các tế bào miễn dịch lão hóa, bị thu hút bởi các tín hiệu viêm từ mô lão hóa, tiết ra các phân tử viêm của chính chúng. Vì vậy, chúng không chỉ không làm sạch đúng cách mà còn làm tăng thêm tình trạng viêm gây tổn thương xung quanh các mô khỏe mạnh. Hiện tượng này được gọi là ‘viêm’.

“Nó trở thành một phản hồi tích cực khủng khiếp – một điệu nhảy hủy diệt không bao giờ kết thúc”, nhà miễn dịch học Arne Akbar tại Đại học College London nói.

Và bằng chứng cho thấy vòng phản hồi này được khởi động bởi hệ thống miễn dịch. Trong một loạt các thí nghiệm trên chuột⁴, Laura Niedernhofer tại Đại học Minnesota ở Minneapolis đã chỉ ra rằng lão hóa tế bào miễn dịch thực sự thúc đẩy sự lão hóa ở các mô khác. “Những tế bào này cực kỳ nguy hiểm”, cô nói.

Nhóm của cô đã sử dụng các phương pháp di truyền để loại bỏ một loại enzyme sửa chữa DNA quan trọng trong hệ thống miễn dịch của chuột. Các con vật vẫn khỏe mạnh cho đến khi trưởng thành nhưng sau đó, không thể sửa chữa các đột biến tích lũy, nhiều loại tế bào miễn dịch bắt đầu trở nên lão hóa.

Vài tháng sau, số lượng tế bào trong các cơ quan như gan và thận ngày càng tăng cũng rơi vào tình trạng lão hóa, và các cơ quan có dấu hiệu bị tổn thương. Những tác động này đều bị đảo ngược khi các nhà khoa học cho chuột tế bào miễn dịch từ lá lách của những con chuột trẻ, khỏe mạnh.

Tất cả những điều này cho thấy rằng việc sửa chữa các đặc điểm của lão hóa hệ thống miễn dịch có thể giúp ngăn ngừa hoặc giảm thiểu các bệnh lão hóa, Niedernhofer nói.

Chiến đấu với lão hóa

Nhiều nhà khoa học đang cố gắng làm điều đó, từ những góc độ rất khác nhau. Rất nhiều cách tiếp cận gợi ý rằng các phương pháp điều trị rất ngắn của hệ thống miễn dịch có thể có tác dụng lâu dài, giữ tác dụng phụ ở mức tối thiểu dễ quản lý hơn.

Một cách tiếp cận là giải quyết các tế bào miễn dịch lão hóa, sử dụng thuốc để loại bỏ chúng hoặc ngăn chặn các yếu tố viêm mà chúng tiết ra. “Các tế bào miễn dịch lão hóa từ lâu đã được biết là rất dễ thay đổi ở người”, Niedernhofer nói. “Chúng sẽ tăng lên nếu bạn hút thuốc và xuống nếu bạn tập thể dục.”

Các cơ quan của bạn có lão hóa tốt không? Máu nắm giữ manh mối

Một số loại thuốc – chẳng hạn như dasatinib, được chấp thuận để điều trị một số bệnh ung thư và quercetin, được bán trên thị trường như một chất bổ sung chế độ ăn uống chống oxy hóa nhưng không được chấp thuận như một loại thuốc – được biết là làm giảm sự tăng tốc lão hóa liên quan đến tuổi tác và hàng chục thử nghiệm lâm sàng đang thử nghiệm tác động của chúng đối với các bệnh liên quan đến tuổi tác khác nhau. Bản thân Niedernhofer cũng tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng nhỏ trên những người lớn tuổi bị nhiễm trùng huyết, một tình trạng trở nên nguy hiểm hơn theo tuổi tác.

Nhóm của cô cũng đang thực hiện các thí nghiệm để đánh giá loại nào trong số nhiều loại tế bào miễn dịch là quan trọng nhất trong việc thúc đẩy sự lão hóa trong cơ thể, điều này sẽ giúp thiết kế các liệu pháp chính xác hơn. Hai loại – tế bào T và tế bào giết người tự nhiên – đang nổi lên như những ứng cử viên chính, cô nói. Cô có kế hoạch sàng lọc các sản phẩm tự nhiên và thuốc đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để sử dụng về khả năng tương tác với các loại tế bào miễn dịch đó trong quá trình lão hóa.

Akbar nghĩ rằng việc nhắm mục tiêu viêm chính nó có thể hiệu quả như nhắm mục tiêu vào các tế bào bạch cầu. Ông và các đồng nghiệp đã thực hiện một nghiên cứu ở những người tình nguyện khỏe mạnh bằng cách sử dụng hợp chất điều tra losmapimod, ngăn chặn một loại enzyme liên quan đến việc sản xuất các phân tử viêm gọi là cytokine. Họ đã điều trị cho các tình nguyện viên bằng thuốc trong bốn ngày, và sau đó, trong suốt một tuần, đo phản ứng da của họ đối với việc tiêm virus gây bệnh thủy đậu. Hầu hết mọi người tiếp xúc với virus này trong suốt cuộc đời của họ và nó thường xuyên tồn tại trong cơ thể. Nhưng với tuổi tác, mọi người có xu hướng mất khả năng miễn dịch với nó, và sau đó nó có thể biểu hiện dưới dạng bệnh zona. Thuốc phục hồi phản ứng miễn dịch trong da ở những người tình nguyện lớn tuổi đến mức tương tự như ở những tình nguyện viên trẻ tuổi⁵. Trong công trình chưa được công bố, Akbar đã tìm thấy kết quả da mạnh mẽ tương tự cho đến ba tháng sau đó.

“Tạm thời ngăn chặn tình trạng viêm theo cách này để cho phép hệ thống miễn dịch hoạt động tương tự có thể thúc đẩy phản ứng của bệnh nhân lớn tuổi đối với việc tiêm phòng cúm”, Akbar nói.

Tăng cường miễn dịch

Giá trị của việc mồi hệ thống miễn dịch lão hóa trước khi tiêm vắc-xin đã được chứng minh trong một loạt các thử nghiệm lâm sàng do nhà nghiên cứu Joan Mannick, giám đốc điều hành của Tornado Therapeutics, có trụ sở tại Boston, Massachusetts dẫn đầu. Những thử nghiệm này đã thử nghiệm các chất tương tự của thuốc rapamycin và các loại thuốc khác có cơ chế tương tự, nhắm vào hệ thống miễn dịch và được chấp thuận để phòng ngừa thải ghép nội tạng và điều trị một số bệnh ung thư. Các loại thuốc ngăn chặn một enzyme, được gọi là mTOR, rất quan trọng đối với nhiều chức năng sinh lý và trở nên rối loạn điều hòa ở tuổi già.

Trong vài tuần trước khi tiêm vắc-xin cúm, những người tham gia thử nghiệm được điều trị bằng liều thuốc đủ thấp để tránh tác dụng phụ. Phác đồ điều trị này đã cải thiện phản ứng của họ với vắc-xin và tăng cường khả năng của hệ thống miễn dịch chống lại nhiễm virus nói chung.

Nhưng rapamycin có thể làm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng và ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất, vì vậy Mannick đang lên kế hoạch thử nghiệm với các loại thuốc tương tự có thể có hồ sơ an toàn hơn. “Nhưng có tất cả các cách khác nhau để cố gắng cải thiện hệ thống miễn dịch”, cô lưu ý.

Một cách khác là cố gắng khôi phục chức năng của tuyến ức để duy trì việc sản xuất các tế bào T mới. Nhà miễn dịch học Jarrod Dudakov tại Trung tâm Ung thư Fred Hutchinson ở Seattle, Washington, đang nghiên cứu sinh học cơ bản của các tế bào tuyến ức để cố gắng tìm ra cách chúng tự tái tạo sau các cuộc tấn công căng thẳng. “Tất cả còn hơi sớm để xem sự hiểu biết này sẽ chuyển thành phòng khám như thế nào,” ông nói. Nhưng ông nghĩ rằng việc duy trì khả năng của tuyến ức để tạo ra một tiết mục rộng lớn của các tế bào T sẽ là “nền tảng”.

Những người khác đang cố gắng chống lão hóa bằng cách tạo ra mô tuyến ức từ các tế bào gốc đa năng để cấy ghép cuối cùng. Nhưng Greg Fahy, giám đốc khoa học tại Intervene Immune ở Torrance, California, nói rằng ông thấy không cần phải chờ đợi những triển vọng dài hạn này thành hiện thực, bởi vì một loại thuốc có sẵn – hormone tăng trưởng tổng hợp – đã được biết là tái tạo mô tuyến ức. Ông đang thực hiện một loạt các nghiên cứu nhỏ trên những tình nguyện viên khỏe mạnh sử dụng hormone tăng trưởng như một phần của hỗn hợp các hợp chất. Kết quả ban đầu chỉ ra rằng những người tham gia cho thấy mức độ mô tuyến ức chức năng tăng lên và đồng hồ biểu sinh của họ – một dấu ấn sinh học của sự lão hóa – đảo ngược một vài năm⁶. Fahy hiện đang mở rộng thử nghiệm để xem liệu cocktail thuốc có cải thiện thể lực trong một nhóm tình nguyện viên lớn hơn hay không.

Quay ngược thời gian

Một cách tiếp cận khác, chưa có trong phòng khám, là lập trình lại một phần các tế bào miễn dịch, cố gắng quay ngược đồng hồ trong các tế bào đã trở nên lão hóa. Điều này liên quan đến việc phơi bày tạm thời các tế bào trong một món ăn với một hỗn hợp các yếu tố phiên mã được biết là gây ra trạng thái đa năng trong các tế bào trưởng thành.

Sự đảo ngược của đồng hồ sinh học phục hồi thị lực ở chuột già

Sebastiano và các đồng nghiệp của ông đã chỉ ra trong các tế bào của con người rằng quá trình này điều chỉnh những thay đổi biểu sinh xảy ra với sự lão hóa⁷. Ông đã đồng sáng lập một công ty khởi nghiệp để sử dụng kỹ thuật này để cố gắng chống lại một vấn đề trong liệu pháp điều trị ung thư được gọi là CAR T, trong đó các tế bào T được thiết kế bên ngoài cơ thể để nhắm mục tiêu và tiêu diệt ung thư của một người. Nhưng các tế bào T có thể chuyển sang lão hóa trước khi chúng có thể được trả lại cho người đó. Trẻ hóa chúng trong quá trình tạo ra sẽ làm cho sản xuất nhanh hơn và mạnh mẽ hơn, Sebastiano nói.

Cách tiếp cận của Florian cũng nhằm mục đích tạo ra các tế bào miễn dịch khỏe mạnh hơn – bên trong cơ thể^1,2. Các tế bào HS trong máu làm tăng những thay đổi biểu sinh, và môi trường của chúng cũng thay đổi khi chúng già đi. Điều này làm cho các protein trong tế bào tự sắp xếp đối xứng hơn – một quá trình được gọi là phân cực – làm thay đổi sự cân bằng của sự biệt hóa tế bào gốc có lợi cho các tế bào tủy so với các tế bào bạch huyết. Các nghiên cứu của Florian đã sử dụng phương pháp điều trị bốn ngày với một hợp chất, được gọi là CASIN, ức chế một phần của quá trình này để điều chỉnh sự phân cực và giúp chuột sống lâu hơn.

Nhóm nghiên cứu đã thấy những tác động kéo dài tuổi thọ tương tự khi các tế bào HS từ những con chuột già được cho CASIN được cấy ghép vào những con chuột già chưa được điều trị. “Bước rất nhỏ này có tác động lớn”, Florian nói.

Florian tiếp theo hy vọng sẽ mang công việc của mình đến phòng khám. Là một nghiên cứu điển hình đầu tiên, cô nghĩ rằng thuốc của mình có thể hỗ trợ tái tạo hệ thống miễn dịch sau khi mọi người được hóa trị ung thư.

Bao nhiêu tuổi?

Nghiên cứu về lão hóa miễn dịch phải đối mặt với một số thách thức cơ bản. Một được chia sẻ với các nghiên cứu lão hóa trong tất cả các cơ quan – không có khả năng đo lường lão hóa chính xác.

“Chúng tôi không biết theo cách định lượng, đo lường được, dự đoán lão hóa có nghĩa là gì ở cấp độ phân tử trong các loại tế bào khác nhau”, Sebastiano nói. “Nếu không có những tiêu chuẩn đó, rất khó để thể hiện sự trẻ hóa.” Năm ngoái, một nhóm các học giả đã cùng nhau bắt đầu phát triển sự đồng thuận về các dấu ấn sinh học của lão hóa – điều này sẽ rất cần thiết khi các nhà khoa học tìm kiếm sự chấp thuận từ các cơ quan quản lý cho các liệu pháp chống lão hóa.

Một thách thức khác là khó khăn trong việc xác định những gì làm cho một tế bào miễn dịch trở nên độc đáo. Cho đến gần đây, thật khó để chứng minh loại tế bào miễn dịch nào sống ở đâu và chúng thay đổi như thế nào theo thời gian.

Nhưng các công nghệ như giải trình tự RNA đơn bào, đo lường định lượng các gen được biểu hiện trong các tế bào riêng lẻ, đã thắt chặt phân tích. Ví dụ, một nghiên cứu lớn về các tế bào miễn dịch trong máu của chuột và người ở nhiều lứa tuổi được công bố vào tháng 11 năm ngoái đã tiết lộ 55 quần thể phụ. Chỉ mười hai trong số những người thay đổi theo tuổi tác⁸.

Với rất nhiều chuỗi nghiên cứu kết hợp với nhau, các nhà khoa học thận trọng hy vọng rằng hệ thống miễn dịch thực sự sẽ chứng minh là một đòn bẩy quan trọng trong quá trình lão hóa khỏe mạnh. Đừng mong đợi một loại thuốc tiên của tuổi trẻ sớm, Florian nói – theo định nghĩa, nghiên cứu lão hóa mất nhiều thời gian. “Nhưng có tiềm năng dịch thuật lớn như vậy.”