Thiết kế một loại kháng sinh mới để chống lại tình trạng kháng thuốc

Hình ảnh hiển vi điện tử quét màu kỹ thuật số của vi khuẩn Staphylococcus aureus (màu mù tạt) bị tấn công bởi các tế bào bạch cầu của con người (màu xanh). Frank DeLeo / Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia của NIH

Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng kháng sinh gây ra hơn một triệu ca tử vong trên toàn thế giới mỗi năm. Con số đó dự kiến sẽ tăng lên trong những thập kỷ tới trừ khi các loại kháng sinh mới có thể được phát triển.

Nhiều loại kháng sinh hoạt động bằng cách liên kết và tắt ribosome vi khuẩn. Đây là những cỗ máy phân tử xây dựng các protein mà tế bào cần để hoạt động. Trong vài thập kỷ qua, vi khuẩn đã phát triển các cơ chế khác nhau để ngăn chặn ribosome của chúng bị chặn bởi kháng sinh. Thông thường, các biến thể di truyền dẫn đến những thay đổi trong thành phần hóa học của ribosome ngăn chặn kháng sinh liên kết.

Một nhóm nghiên cứu dẫn đầu bởi Tiến sĩ Andrew Myers từ Đại học Harvard, làm việc với Tiến sĩ Yury Polikanov từ Đại học Illinois ở Chicago, đã nghiên cứu các cách điều chỉnh kháng sinh để đánh bại tình trạng kháng thuốc. Trong một nghiên cứu mới, được tài trợ một phần bởi NIH, họ đã kiểm tra một loại kháng sinh cũ hơn gọi là lincosamides. Kết quả của họ được công bố vào ngày 16 tháng 2 năm 2024, trên tạp chí Science.

Kháng sinh Lincosamide dựa trên các phân tử được tìm thấy trong tự nhiên, vì vậy được gọi là thuốc bán tổng hợp. Sử dụng kiến thức về cấu trúc phân tử của các kháng sinh này và cách chúng liên kết với ribosome vi khuẩn, nhóm nghiên cứu đã phát triển một hợp chất tổng hợp hoàn toàn gọi là cresomycin. Họ đã chọn các khối xây dựng của nó để nó tạo thành hình dạng chính xác cần thiết để bám chặt vào ribosome.

Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng cresomycin hoạt động ở cả vi khuẩn gram dương và gram âm. Loại thứ hai đặc biệt khó điều trị bằng kháng sinh hiện có. Nó cũng hoạt động trong các chủng kháng với các kháng sinh lincosamide khác.

Sử dụng tinh thể học tia X, nhóm nghiên cứu đã khám phá cách cresomycin vượt qua hai cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất đánh bại các loại kháng sinh khác. Họ thu được cấu trúc tinh thể của cresomycin phức tạp với hai ribosome đã được sửa đổi bởi các gen kháng kháng sinh khác nhau. Các cấu trúc cho thấy những điều chỉnh nhỏ giữa kháng sinh mới và ribosome cho phép liên kết chặt chẽ.

Các nhà nghiên cứu tiếp theo đã thử nghiệm cresomycin ở chuột bị nhiễm Staphylococcus aureus kháng kháng sinh. Khi được điều trị bằng loại thuốc mới, 10 trong số 10 con chuột đã sống sót trong bảy ngày sau khi bị nhiễm một liều vi khuẩn kháng kháng sinh gây chết người. Ngược lại, 9 trong số 10 con chuột không dùng thuốc đã chết trong vòng hai ngày sau khi bị nhiễm bệnh. Cresomycin cũng ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn ở chuột bị nhiễm Escherichia coli kháng kháng sinh và Pseudomonas aeruginosa.

Khi thử nghiệm trên tế bào người nuôi cấy, cresomycin không gây ra thiệt hại đáng kể. Các nhà nghiên cứu hiện đang làm việc với một máy gia tốc công nghệ sinh học phi lợi nhuận để đưa thuốc đến gần hơn với các thử nghiệm lâm sàng.

“Chúng tôi vẫn chưa biết liệu cresomycin và các loại thuốc tương tự có an toàn và hiệu quả ở người hay không. Nhưng kết quả của chúng tôi cho thấy hoạt động ức chế được cải thiện đáng kể chống lại một danh sách dài các chủng vi khuẩn gây bệnh giết chết hơn một triệu người mỗi năm, so với kháng sinh được phê duyệt lâm sàng, “Myers nói.

—bởi Sharon Reynolds

Theo: Designing a new antibiotic to combat drug resistance | National Institutes of Health (NIH)